Bệnh đậu mùa xuất phát từ việc nhiễm virus Variola, thuộc chi Orthopoxvirus, họ Poxviridae. Variola là một virus hình gạch, cỡ lớn vào khoảng 302-350 nanomét x 244-270 nm,[24] có bộ gen DNA dạng hai sợi, và có một vòng thắt lại ở mỗi đầu.[25][26] Hai dạng đậu mùa cơ bản là variola major và variola minor.

Bốn loại virus thuộc chi Orthopoxvirus gây bệnh ở người là: Variola, vaccinia, cowpox (đậu mùa ở động vật) và monkeypox. Trong tự nhiên virus variola chỉ gây bệnh ở người, dù động vật linh trưởng và các loài động vật khác cũng bị nhiễm bệnh ở môi trường thí nghiệm. Vaccinia, cowpox và monkeypox có thể gây bệnh ở người lẫn động vật.[17]

Chu kỳ sống của các virus thuộc họ Poxviridae khá phức tạp vì có nhiều dạng gây truyền nhiễm, với cơ chế xâm nhập tế bào đa dạng. Virus họ này là duy nhất trong số các virus có DNA vì chúng không tái tạo trong nhân tế bào, mà là ở tế bào chất. Để tái tạo, các virus sản sinh ra nhiều loại protein đặc trưng mà các virus DNA khác không tạo ra được, trong đó protein quan trọng nhất là RNA polymer hóa dựa trên DNA của virus.

Cả hai virion [27] có vỏ và không có vỏ đều lây nhiễm. Vỏ virus được làm bằng các màng Golgi chứa một loại polypeptit virus đặc biệt, bao gồm hemagglutinin.[25] Sự lây nhiễm variola major hoặc variola minor đều tạo ra miễn dịch chống lại loại còn lại.[18]

Sự truyền bệnh

Bệnh lan truyền qua việc hít phải các virus variola trong không khí, thường từ các dịch từ vùng họng, mũi, niêm mạc họng của người nhiễm bệnh. Bệnh được truyền từ người sang người chủ yếu qua việc tiếp xúc mặt đối mặt kéo dài với người nhiễm bệnh, thường trong khoảng cách 1,8m, nhưng cũng có thể bị truyền bệnh qua việc tiếp xúc trực tiếp với các dịch cơ thể bị nhiễm virus hoặc các đồ vật bị nhiễm bẩn như ra giường hay quần áo. Đậu mùa hiếm khi gây lây nhiễm qua không khí trong không gian kín như tòa nhà, xe buýt, xe lửa.[16] Virus có thể lây truyền qua đường nhau thai, nhưng bệnh đậu mùa bẩm sinh có tỷ lệ tương đối thấp.[18] Đậu mùa không được ghi nhận là có thể lây truyền trong thời kỳ tiền triệu và virus thường phát tán từ lúc xuất hiện các vết ban, hay đi kèm với các thương tổn ở miệng và họng. Virus có thể lây truyền qua trong giai đoạn phát bệnh, thường nhất là khoảng tuần đầu tiên xuất hiện vết ban, khi các thương tổn ở da còn nguyên vẹn.[17] Bệnh bắt đầu ít lây nhiễm trong khoảng 7 đến 10 ngày từ lúc vảy xuất hiện, nhưng người bệnh vẫn có khả năng lây nhiễm cho đến khi miếng vảy cuối cùng rụng đi.[28]

Đậu mùa có tính lây nhiễm cao, nhưng thường với tốc độ chậm và ít rộng khắp hơn so với các bệnh truyền nhiễm do virus khác; có thể bởi vì bệnh lây nhiễm qua việc tiếp xúc gần và xảy ra sau khi vết ban đã xuất hiện. Tỷ lệ lây nhiễm cũng bị ảnh hưởng bởi thời gian ngắn trong giai đoạn lây nhiễm. Ở vùng ôn đới, số ca lây nhiễm đậu mùa đạt cao nhất vào mùa đông và mùa xuân. Ở khu vực nhiệt đới, bệnh xuất hiện khắp cả năm.[17] Tuổi mắc bệnh đậu mùa phụ thuộc vào khả năng miễn dịch có được của cơ thể. Miễn dịch từ vắc-xin giảm theo thời gian và có thể không còn nữa, nhưng dân số gần đây thực hiện việc tiêm chủng thường xuyên.[18] Đậu mùa không được ghi nhận có thể lây truyền qua côn trùng hay động vật và không có trường hợp vật chủ mang mầm bệnh không thể hiện triệu chứng (asymptomatic carrier).[17]